Состав

Описание лекарственной формы
Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является Ig изотипа IgG4 κ с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к рецептору PD-1, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, независимо от применяемых доз, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.

Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.

Всасывание. Препарат Китруда^® вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_ss пембролизумаба — незначительный (примерно 7,5 л; коэффициент вариации (CV) 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV 37%); и конечный T_1/2 — 26 дней (CV 39%).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как C_max или AUC, увеличивается пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 18-й нед; медиана C_min на 18-й нед составляет 22,8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) в 1–1,5 раза выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ в 1,5– 3 раза выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ в >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Показания препарата Китруда^®

Меланома

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Китруда^® показан в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда^® показан в комбинации с химиотерапией препаратом платины — пеметрекседом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALKпациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом Китруда^®.

Рак головы и шеи

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или пациентов с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин.

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с положительной экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости — таргетную терапию препаратами анти-HER2/neu.

Противопоказания
— повышенная чувствительность к пембролизумабу или другим компонентам препарата;
— тяжелая степень почечной недостаточности;
— средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Побочные действия

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда^® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или прекращения использования препарата Китруда^® (см. ниже Описание некоторых нежелательных реакций).

Безопасность препарата Китруда^® изучалась в клинических исследованиях у 3830 пациентов с распространенной меланомой, НМРЛ, кЛХ или уротелиальной карциномой в четырех режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед). В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями (>10%) при применении препарата Китруда^® были утомляемость (21%), зуд (16%), сыпь (13%), диарея (12%) и тошнота (10%). Большинство сообщенных нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда^®, перечислены ниже. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда^®

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, эозинофилия; редко — иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — инфузионная реакция¹; редко — саркоидоз; неизвестно — отторжение трансплантата сóлидного органа.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипертиреоз, гипотиреоз²; нечасто — гипофизит³, недостаточность функции надпочечников, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет типа 1⁴, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия.

Нарушение психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; нечасто — эпилепсия, вялость, периферическая нейропатия; редко — синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит.

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит⁵, сухость глаз.

Со стороны сердца: нечасто — миокардит.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит⁶, одышка, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит⁷, рвота, боль в животе⁸, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит⁹; редко — перфорация тонкого кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит¹⁰.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь¹¹, зуд¹²; часто — тяжелые кожные реакции¹³, витилиго¹⁴, сухость кожи, эритема; нечасто — лихеноидный кератоз¹⁵, псориаз, алопеция, дерматит, акнеформный дерматит, экзема, изменение цвета волос, папулы; редко — ТЭН, ССД, узловатая эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, миозит¹⁶, скелетно-мышечная боль¹⁷, артрит¹⁸, боль в конечности; нечасто — теносиновит¹⁹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нефрит²⁰.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость; часто — астения, отек²¹, повышение температуры тела, гриппоподобное заболевание, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности амилазы, гиперкальциемия.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

¹Инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов).

²Гипотиреоз (микседема).

³Гипофизит (гипопитуитаризм).

⁴Сахарный диабет типа 1 (диабетический кетоацидоз).

⁵Увеит (ирит и иридоциклит).

⁶Пневмонит (интерстициальное заболевание легких).

⁷Колит (колит микроскопический и энтероколит).

⁸Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота).

⁹Панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит).

¹⁰Гепатит (аутоиммунный гепатит и лекарственное повреждение печени).

¹¹Сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь,макулезная-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах).

¹²Зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов).

¹³Тяжелые кожные реакции (эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигоид и любое из следующих явлений >3-й степени тяжести: зуд, сыпь, генерализованная сыпь и макулопапулезная сыпь, дерматит псориазиформный, генерализованный зуд).

¹⁴Витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век).

¹⁵Лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай).

¹⁶Миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз).

¹⁷Скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея).

¹⁸Артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот).

¹⁹Теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

²⁰Нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность или острая почечная недостаточность с признаками нефрита, нефротический синдром).

²¹Отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, век и губ, лица, локализованный и периорбитальный отек).

Описания некоторых нежелательных явлений

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших препарат Китруда^® в клинических исследованиях в 3 режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед).

Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит. У 139 (3,6%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 56 (1,5%), 38 (1%), 9 (0,2%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 мес (диапазон от 2 дней до 21,3 мес). Медиана продолжительности составила 2,1 мес (диапазон от 1 дня до 17,2 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с пневмонитом потребовалось у 60 (1,6%) пациентов. Пневмонит разрешился у 81 пациента, в одном случае наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный колит. У 71 (1,9%) пациента, получившего препарат Китруда^®, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,4%), 44 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3,6 мес (диапазон от 7 дней до 16,2 мес). Медиана продолжительности составила 1,3 мес (диапазон от 1 дня до 8,7 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с колитом потребовалось у 18 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 61 пациента.

Иммуноопосредованный гепатит. У 23 (0,6%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 4 (0,1%), 16 (0,4%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 1,3 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 + 1 мес). Медиана продолжительности составила 1,5 мес (диапазон от 8 дней до 20,9 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с гепатитом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Гепатит разрешился у 19 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит. У 15 (0,4%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0,1%), 10 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,9 мес (диапазон от 12 дней до 12,8 мес). Медиана продолжительности составила 1,8 мес (диапазон от 10 дней до 10,5 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с нефритом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипофизит. У 21 (0,5%) пациента, получившего препарат Китруда^®, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 6 (0,2%), 12 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 3,7 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности составила 3,3 мес (диапазон от 4 дней до 12,7 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с гипофизитом потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 10 пациентов, в двух случаях наблюдались осложнения.

Гипертиреоз. У 135 (3,5%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился гипертиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 32 (0,8%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоз составила 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 21,9 мес).

Медиана продолжительности составила 2,1 мес (диапазон от 10 дней до 15,5 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с гипертиреозом потребовалось у 2 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 104 (77%) пациентов, в одном случае наблюдались осложнения.

Гипотиреоз. У 345 (9,0%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился гипотиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 251 (6,6%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 18,9 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29,9 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с гипотиреозом потребовалось у 1 пациента (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 81 (23%) пациента, в 6 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (n=192) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,5% для 3-й степени тяжести. У пациентов с кЛХ (n=24 l) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,4% для 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции. У 63 (1,6%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 4 (0,1%) и 52 (1,4%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 2,5 мес (диапазон от 4 дней до 21,5 мес). Медиана продолжительности составила 2 мес (диапазон от 3 дней до 17,8 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда^® в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 41 пациента. Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при кЛХ. Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда^®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5,1 мес (диапазон: 0–26,2 мес).

Другие злокачественные опухоли. Нежелательные явления, возникающие у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, кЛХ, уротелиальной карциномой и раком желудка, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Комбинированная терапия.