Состав:

1 мл раствора содержит: 
Активные вещества: фторурацил 50 мг.; 
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 14,7 мг, вода для инъекций — 966,7 мг.

Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая тем самым деление опухолевых клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты, путем включения 5-фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка.
Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка). В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта. 
Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Способ применения и дозы
Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости применяется ли 5-фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.
Суточная доза 5-фторурацила не должна превышать 1 г.
Рекомендуются следующие дозы и режимы:

• 500 мг/м² или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами — 4 недели;
• 600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;
• 600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;
• 1 г/м² /сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течении 96-120 часов.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

PD-1-рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела (от 34 до 162 кг), эта связь была признана клинически незначимой.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (Clкреатинина от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), средней (от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (<30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдались клинически значимые различия в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек.

Применение вещества Ниволумаб
Монотерапия у взрослых — неоперабельная или метастатическая меланома; местнораспространенный или метастатический не мелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии; распространенный почечноклеточный рак после предшествующей системной терапии.

Противопоказания
Гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Ограничения к применению

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения Ниволумаба в терапии меланомы с положительной BRAF-мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен.

Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммунодепрессантами, были исключены из основного клинического исследования почечно-клеточного рака. В случае отсутствия данных Ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований применения Ниволумаба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность Ниволумаба. IgG₄ может проникать через ГПБ, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение Ниволумаба при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 мес. после последнего введения Ниволумаба женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Исследований касательно проникновения Ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям, попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении Ниволумаба в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение Ниволумаба при кормлении грудью противопоказано.

Препарат Сорафениб 200mg 120 tab (Sorafenib)

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что Сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.

 Показания к применению

• Метастатический почечно-клеточный рак.
• Печеночно-клеточный рак.
• Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к Сорафенибу или любому другому компоненту препарата.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Препарат Тагриссо относится к группе антинеопластических средств, применяется для лечения определенного типа немелкоклеточного рака. Таблетки препятствуют распространению и росту раковых клеток в организме человека. Обычно препарат назначают, если другие противораковые лекарства не дали положительного результата.

Состав и форма выпуска
Препарат Тагриссо производят в виде двояковыпуклых покрытых пленочной оболочкой таблеток бежевого цвета.
Таблетки 40 мг имеют круглую форму и гравировку «AZ» над «40» с одной стороны, а с другой гладкие.
Таблетки 80 мг имеют овальную форму и гравировку «AZ80» с одной стороны, а с другой гладкие.

Основным элементом препарата в составе обозначен осимертиниб 40 мг или 80 мг, в качестве дополнительных компонентов предоставлены: маннит, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, титана диоксид, спирт поливиниловый, макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый, красный и черный. В картонной пачке упаковано 3 блистера по 10 таблеток в каждом.

Показания
Препарат Тагриссо назначается и применяется пациентам для лечения НМКРЛ (местно или метастатический немелкоклеточный рак легких) при наличии мутации Т790М рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Противопоказания
Таблетки Тагриссо противопоказано применять при наличии у пациента непереносимости к компонентам входящим в состав препарата, нарушениях функций почек тяжелой степени, включая почечную недостаточность, нарушениях функциональности печени. Возраст до 18 лет также является противопоказанием. Таблетки нельзя принимать вместе со зверобоем и мощными индукторами CYP3A (рафампицин, фенитоин и карбамазепин).

Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Тагриссо женщинам, которые планируют беременность и во время беременности противопоказано. Также нельзя применять препарат во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата Тагриссо составляет 80 мг осимертинибу. Таблетки принимают один раз в сутки в одно и то же время, прием не зависит от приема пищи. Длительность терапии до прогрессирования болезни или же развития неприемлемой токсичности. При необходимости дозу уменьшают до 40 мг.

Если вдруг прием препарата Тагриссо был пропущен, тогда примите пропущенную дозу, как только вспомните, за исключением, когда до следующего запланированного приема осталось менее 12 часов.

Препарат предназначен для перорального приема, таблетки нельзя измельчать, разжевывать и разделять. Если пациент, по какой-то причине не может проглотить таблетку целиком, ее можно растворить в негазированной воде (50 мл). Нужно поместить таблетку в воду, не кроша, размешать до полного её растворения и выпить. Потом следует добавить ещё половину стакана воды, что бы выполоскать и тоже выпить.

Передозировка

Поскольку применение препарата Тагриссо проводится под наблюдением врача, поэтому случайная передозировка практически не возможна. В случаи превышения рекомендованной дозы может наблюдаться диарея и сыпь. Если все же возникло подозрение интоксикации препаратом стоит отменить прием таблеток и провести симптоматическое лечение.

Побочные эффекты
Применение препарата Тагриссо может вызвать проявление побочных эффектов, таких как: диарея, сыпь, сухой кашель, дискомфорт и боль в груди, интерстициальная болезнь легких, одышка, стоматит, кератит и увеличение веса. Возможны также такие негативные реакции: сухость кожи, затрудненное дыхание, аллергические высыпания, паронихия, отеки лица, губ и языка, уменьшение количества тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов.

Условия и сроки хранения
Основными условиями для хранения препарата Тагриссо являются недоступность детям и температура не выше + 30°C. Срок годности составляет 3 года. Отпуск из аптек только по рецепту врача.

Состав

Описание лекарственной формы
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «40», на другой стороне — «BAYER».

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика
Механизм действия. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR).

В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенньй фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.

Среднее значение C_max регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 табл. по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% — при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% — при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. AUC демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм. Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и их C_ss, сходны с C_ss регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизованы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение. T_1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T_1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40–100 ч).

Приблизительно 90% дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% — в виде исходного соединения и 24% — в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность. Системное воздействие регорафениба при C_ss возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при C_ssприблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T_1/2 и частоте приема ЛС.

После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя C_ss в плазме крови достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение C_max и C_min регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. C_ssМ-2 и М-5 сопоставимы с C_ss регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. «Особые указания»).

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Показания препарата Стиварга^®
— метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
— неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости данного вида лечения.

Противопоказания
— повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
— тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
— тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует);
— беременность;
— период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
— детский возраст до 18 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:
— при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;
— при наличии мутации KRAS в опухоли;
— при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
— при ишемической болезни сердца.

Применение при беременности и кормлении грудью
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга^® для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии препаратом Стиварга^® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Данные о применении препарата Стиварга^® у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга^® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга^®.

Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека. В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Побочные действия
Общий профиль безопасности препарата Стиварга^® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга^® были поражения печени, кровотечения, прободение ЖКТ.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга^® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения¹, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ¹, свищ ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени^1,2.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

¹ Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.

² В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражения печени. Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга^® (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз >20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%).

Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга^®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдались различия по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга^® (0,6%) и у пациентов, получавших плацебо (0,6%).

Ладонно-подошвенная эритродизестезия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга^®, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7%  — у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и 15,2% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга^® отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у пациентов — с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Повышение АД. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших препарат Стиварга^®, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании Ш фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения АД составила 59,1% — у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, и 27,3% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% — у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы препарата Стиварга^® и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга^®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.

Со стороны сердца и сосудов. Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 относительно 10,4%) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в возрасте до 75 лет (N=995).

Лабораторные и инструментальные данные. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и у 15,1% пациентов, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ в 4 раза превышающие ВГН были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию Стиварга^®, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8% пациентов в группе терапии препаратом Стиварга^® и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга^®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9. In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и УДФ-ГТ (UGT1A9). Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять препарат Стиварга^® совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней) — сильного индуктора CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3–4 раза, при этом не отмечалось изменение экспозиции активного метаболита М-2.

Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять препарат Стиварга^® совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать ЛС, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9. In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действиемUGT1А1 и UGT1A9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина. In vitro было показано, что регорафениб (IC₅₀ около 40–70 нмоль) и его метаболиты М-2 (IC₅₀ 390 нмоль) и М-5 (IC₅₀ 150 нмоль) являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы BCRP (breast cancer resistance protein). Регорафениб (IC₅₀ около 2 мкмоль) и его метаболит М-2 (IC₅₀ 1,5 мкмоль) ингибируют Р-гликопротеин. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например метотрексат) или субстратов Р-гликопротеина (например, дигоксин).

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP. Исследования in vitroпоказывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы CYP. In vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (C_max в плазме 8,1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено. Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8(розиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимое взаимодействие между лекарственными препаратами.

Антибиотики. Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика»). Комбинированное применение антибиотиков, влияющих на флору ЖКТ, может нарушить печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и привести к уменьшению его экспозиции. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна, но может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот. Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Способ применения и дозы
Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Стиварга^® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга^® составляет 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3 нед. В последующую неделю (4-я нед от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период, продолжительностью 4 нед от начала приема, является одним курсом лечения препаратом Стиварга^®.

Таблетки принимают каждый день (1 раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жиров (см. «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.

В случае рвоты после приема препарата Стиварга^® дополнительную таблетку принимать не следует.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия (см. «Особые указания»).

Коррекция дозы

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы препарата Стиварга^®.

Коррекция дозы на каждом этапе снижения дозы составляет 40 мг (1 табл.). Наименьшая рекомендуемая доза препарата Стиварга^® составляет 80 мг/сут. Максимальная суточная доза 160 мг.

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^® при развитии ладонно-подошвенной эритродизестезии

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^® при ухудшении биохимических показателей функции печени (см. «Особые указания»)

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии препарата Стиварга^® у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии препаратом Стиварга^® у данной категории пациентов (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»). Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга^® пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено.

Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатель скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) — 60–89 мл/мин/1,73 м² в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²).

Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Применение препарата Стиварга^® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) не изучено.

Дети. Безопасность и эффективность назначения препарата Стиварга^® у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пол. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Этническая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга^® составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки прием препарата Стиварга^® следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Особые указания
Действие на печень

У пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга^®, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (АЛТ, ACT и билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3–4-й степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом) (см. «Побочное действие»).

До начала лечения препаратом Стиварга^® рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 нед, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором УДФ-ГТ (UGTEA1), у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. «Взаимодействие»). Если у больных, получающих лечение препаратом Стиварга^®, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. При применении препарата Стиварга^® у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение препарата Стиварга^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку он не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции препарата).

Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS

У пациентов с мутациями в гене KRAS наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (ОВ) (см. «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риск при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Кровотечения

У больных, получавших препарат Стиварга^®, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. «Побочное действие»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Стиварга^®.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме препарата Стиварга^® отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. «Побочное действие»).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 мес до начала терапии препаратом Стиварга^®), недавним инфарктом миокарда (в период 6 мес до начала терапии препаратом Стиварга^®) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию препаратом Стиварга^® до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших препарат Стиварга^®, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. «Побочное действие»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение препаратом Стиварга^®, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Прободение и свищ ЖКТ

У пациентов, получавших препарат Стиварга^®, были зарегистрированы случаи прободения ЖКТ и образования свища ЖКТ (см. «Побочные действия»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию препаратом Стиварга^® следует прекратить.

Повышение АД

На фоне терапии препаратом Стиварга^® было зарегистрировано увеличение частоты повышения АД (см. «Побочное действие»). Перед началом и во время лечения препаратом Стиварга^® следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития гипертонического криза лечение препаратом Стиварга^®следует отменить.

Нарушения заживления ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Стиварга^®, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга^® были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь (см. «Побочные действия»). С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу препарата Стиварга^® или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга^®прекращают (см. «Способ применения и дозы»).

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении препарата Стиварга^® было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации ТТГ, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма, коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии препаратом Стиварга^® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии препаратом Стиварга^® (см. «Способ применения и дозы»).

Информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. На это следует обратить внимание пациентов, соблюдающих диету, контролирующую потребление натрия.

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 1,68 мг лецитина (получен из сои).

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения AV клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично. В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг. По 28 табл. с влагопоглотителем в непрозрачном флаконе белого цвета из ПЭВП с завинчивающейся крышкой с герметизирующей вставкой и устройством против вскрытия флакона детьми. 1 или 3 фл. помещены в картонную пачку.

Производитель

Байер Фарма АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия Bayer Pharma AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany.

Торговое название

Визфлур

 

Международное непатентованное название

Фторурацил

 

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 50 мг/мл

 

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество: 50 мг фторурацила;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, трометамин, вода для инъекций.

 

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Пиримидиновые аналоги.

Код АТС L01B C02

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения препарат быстро биотрансформируется и распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через гемато-энцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% — через дыхательные пути в виде углерода диоксида, а также незначительное количество выделяется с желчью.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Является антиметаболитом урацила, конкурирует с ним за тимидилатсинтетазу, блокирует синтез ДНК, вызывает образование структурно несовершенной РНК (путем внедрения в ее синтез), угнетая деление опухолевых клеток. Через несколько часов после введения концентрация в опухолевой ткани выше, чем в здоровой ткани.

 

Показания к применению

• паллиативная моно- или комбинированная химиотерапия колоректального рака и рака молочной железы.

 

Способ применения и дозы

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и локализации опухоли, а также в зависимости от того, применяется Визфлур в виде монотерапии или в сочетании с другими видами лечения.

Начинать лечение препаратом Визфлур необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы определяют из расчета на 1 кг  массы тела пациента, однако больным со значительным избыточным весом, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозы определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

Препарат Визфлур вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно доз.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем внутривенных  инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникают меньше токсичных эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не больше 1 г/инфузию, разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно (40 капель за минуту) в течение 4 часов. В следующие дни препарат вводят в такой же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсичных эффектов. Визфлур можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса.

Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до исчезновения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы Визфлур применяют в сочетании с другими химиопрепаратами, например, метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения Визфлур вводят внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м² поверхности тела) в первый и восьмой дни курса длительностью 28 дней.

Препарат также можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м²поверхности тела).

Другие способы введения

Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела (200-300 мг/м² поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые группы пациентов

Снижение доз рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предшествующие 30 дней, угнетение функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении  больных преклонного возраста  корректировать дозы нет потребности.

Инструкции персоналу

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с Визфлуром необходимо придерживаться правил безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, их тщательным образом промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

 

Побочные действия

— снижение аппетита, тошнота, рвота, изжога, нарушение вкуса, эзофагит, воспаление и изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, язвенный стоматит, диарея, кровотечения из ЖКТ, нарушение функции печени

— ишемия миокарда (стенокардия, ЛЖ недостаточность, одышка), которая может отмечаться в течение нескольких часов после введения; обычно развивается после второго или последующих введений; инфаркт миокарда, тромбофлебит в месте введения

— острый мозжечковый синдром (атаксия, нистагм), головная боль, дезориентация, спутанность сознания, эйфория

— лейкопения (обычно через 9-14 дней после каждого курса; самое низкое содержание лейкоцитов отмечается через 9-14, реже-20 дней; восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения, анемия, тромбоцитопения

— неврит зрительного нерва, слезотечение, стеноз слезных канальцев, нарушение зрения, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах)

— кожная сыпь, дерматит, крапивница, фотосенсибилизация, бронхоспазм, анафилактический шок

— гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), алопеция, телеангиэктазия, изменение ногтей (в т.ч. разрушение)

Прочие

— азооспермия, аменорея, гиперурикемия, пневмопатия (кашель, одышка), эпистаксис (носовое кровотечение), слабость (обычно возникает сразу после введения и сохраняется в течение 12-36 ч), развитие вторичных инфекций.

 

Противопоказания

— гиперчувствительность к фторурацилу

— подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами

— значительные отклонения количества форменных элементов в крови

— кровотечения

— стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта

— тяжелая диарея

— тяжелые нарушения функции печени  и/или почек

— тяжелые инфекционные заболевания

— сильное истощение

— уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л

— беременность и период лактации

— в период лечения фторурацилом необходимо избегать активной вакцинации

— детский возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга; с интерфероном альфа-2b — возможно увеличение начальной концентрации фторурацила в плазме крови и уменьшение клиренса фторурацила.

У пациентов с колоректальным раком при одновременном применении с метронидазолом возможно повышение токсичности фторурацила.

В случае предшествующего применения Визфлура возможно ингибирование цитотоксического действия паклитаксела.

В случае предшествующего применения циметидина возможно повышение концентрации фторурацила в плазме крови.

При одновременном применении с аллопуринолом, метотрексатом возможное изменение противоопухолевого действия Визфлура; с кальция фолинатом – возможно усиление противоопухолевого и токсического действия Визфлура, особенно на ЖКТ.

 

Особые указания

Лечение Визфлуром должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения мощного антиметаболита.  Начинать лечение Визфлуром необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении Визфлуром обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцятому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 х 10⁹/л, а лейкоцитов – < 3 х 10⁹/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 х 10⁹/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв ЖКТ, кровотечения из ЖКТ, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Визфлур имеет узкий «коридор безопасности» – разница между терапевтическими и токсическими дозами небольшая. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсичного действия, потому необходимо тщательным образом отбирать пациентов и подбирать дозы.

Визфлур необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также  с желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксичных эффектов лечение фторурацилом необходимо прекратить.

Особенная осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на зоны таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, которые перенесли адреналэктомию или гипофиэектомию).

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности Визфлур может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

 

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсичного действия алкоголя, подавление функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, аллопеция.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью могут/должны применяться трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов.

 

Форма выпуска  и упаковка

По 5 мл или по 10 мл препарата в стеклянные флаконы, укупоренные резиновыми пробками и обжимают колпачком из алюминия с пластиковой защитной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше  25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

2 года

Препарат не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

НВ Ремедиз Пвт. Лтд, Индия

Мумбаи-400 072, Андери-Ист, Чандивали, Оберой Гарден Эстейт, корпус Д, 3-ий этаж, оф. 3131.

 

Адрес производственной площадки

Хилл Топ Индастриал Естейт, Джармаджари. ЭПИП, Фаза-I, Бхатоли Калан Бадди, Дист. Солан, Хималач Прадеш, Индия

 

Наименование и страна организации – упаковщика

НВ Ремедиз Пвт. Лтд, Индия

 

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

ТОО «Глобал Холдинг», Казахстан

Флюороурацил (Фторурацил) — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, антагонистов пиримидинов.

 Фармакологическое действие
Ингибирует процесс деления клеток путём блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности ферментатимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в её структуру).

Фармакокинетика
Проникает через ГЭБ. Быстро метаболизируется в тканях с образованием активного метаболита — фторуридинмонофосфата. Катаболическое расщепление происходит в печени. T1/2 фторурацила в начальной фазе составляет 10-20 мин. Конечный T1/2 может составлять около 20 ч, по-видимому, вследствие депонирования метаболитов в тканях. Выводится через дыхательные пути — 60-80% в виде диоксида углерода, а также почками — 7-20% в неизмененном виде.

Показания:

• рак кожи
• рак толстой кишки
• рак прямой кишки
• рак молочной железы
• рак желудка
• рак печени
• карцинома эндометрия
• рак яичников
• рак мочевого пузыря

Режим дозирования
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния кроветворной системы, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

• Со стороны пищеварительной системы: диарея, стоматит, эзофагит, тошнота, рвота.
• Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
• Со стороны системы свертывания крови: геморрагии.
• Со стороны ЦНС: атаксия, неврит зрительного нерва, головная боль, нистагм, нарушения зрения, светобоязнь, эйфория, спутанность сознания, дезориентация.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемиямиокарда, стенокардия, тромбофлебит.
• Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.
• Дерматологические реакции: алопеция, дерматит, нарушения пигментации кожи.
• Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм.

Противопоказания
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кровотечения любой локализации, высокая степень риска желудочно-кишечных кровотечений; выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; беременность.

Беременность и лактация
Фторурацил противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии фторурацилом. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие фторурацила.

Особые указания
Не рекомендуется применение фторурацила у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

С осторожностью применяют фторурацил у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей на фоне терапии. При нарушениях функции печени или почек следуют применять более низкие дозы. При появлении стоматита или диареи лечение необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Перед началом и в процессе терапии фторурацилом следует контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек. Наиболее значительное снижение количества лейкоцитов обычно наблюдается между 9-м и 14-м днем первого курса терапии, но возможна отсроченная миелосупрессия (до 20 дней). Нормализация количества лейкоцитов происходит к 30-му дню.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие фторурацила.

Фторурацил в виде раствора для инъекций, концентрата для инфузий включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга; с интерфероном альфа-2b — возможно увеличение начальной концентрации фторурацила в плазме крови и уменьшение клиренса фторурацила. У пациентов с колоректальным раком при одновременном применении с метронидазолом возможно повышение токсичности фторурацила.

В случае предшествующего применения фторурацила возможно ингибирование цитотоксического действия паклитаксела. В случае предшествующего применения циметидина возможно повышение концентрации фторурацила в плазме крови.

Приодновременномприменении  аллопуринолом, метотрексатом возможное изменение противоопухолевого действия фторурацила; с кальция фолинатом – возможно усиление противоопухолевого и токсического действия фторурацила, особенно на ЖКТ.

В современной медицинской практике эффективное лечение различных видов онкологических заболеваний стало возможно благодаря пониманию механизмов возникновения, развития и распространения онкопатологии. Крупнейшие фармакологические компании используют эти знания для разработки противоопухолевых препаратов. В настоящее время химиотерапевтические лекарственные средства – далеко не единственная группа препаратов, которые используются для борьбы с онкологией. Примером может служить лекарство «Алимта», оно относится к группе противоопухолевых антиметаболитов, и влияет на важнейшие биохимические процессы в перерожденных клетках, нарушая процессы их жизнедеятельности.

Поскольку продажа препарата «alimta» происходит далеко не во всех стационарных аптечных сетях (даже в Москве), вы сможете воспользоваться нашей интернет – аптекой, чтобы купить противоопухолевое лекарственное средство «Алимта» для проведения курса лечения. После того, как доктор определит схему приема, вы сможете его заказать в нужном количестве.

Показания к применению

• метастазирующий колоректальный рак, экспрессирующий рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и RAS дикого типа:
• в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана
• в качестве терапии первой линии в комбинации с режимом FOLFOX4
• в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана.
• плоскоклеточный рак органов головы и шеи:
• в комбинации с лучевой терапией при местнораспространенном процессе
• в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины – при рецидивирующей и/или метастазирующей опухоли.

Способ применения и дозы

Эрбитукс® водится внутривенно с максимальной скоростью инфузии не более 10 мг/мин.

Перед первой инфузией препарата пациенты должны получить премедикацию антигистаминными средствами и кортикостероидными препаратами не менее, чем за 1 час до введения цетуксимаба. Премедикация рекомендуется также при всех последующих инфузиях.

При всех показаниях Эрбитукс® вводится 1 раз в неделю. Начальная доза препарата составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. Все последующие еженедельные дозы составляют 250 мг цетуксимаба на 1 м2.

Начальная доза вводится медленно, и скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Длительность первой инфузии препарата – не менее 120 минут. В последующем продолжительность еженедельных введений – до 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком цетуксимаб применяется в комбинации с химиопрепаратами или в монотерапии. Наличие экспрессии RAS дикого типа (KRAS и NRAS) необходимо подтвердить до начала терапии препаратом Эрбитукс®. Оценка мутационного статуса выполняется в лаборатории, имеющей соответствующий опыт, с использованием валидированных методов определения мутаций KRAS и NRAS (в экзонах 2, 3 и 4).

Принципы расчета рекомендуемой дозы и модификации дозы сопутствующих средств химиотерапии приведены в информации по этим лекарственным препаратам. Данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Рекомендуется продолжение терапии цетуксимабом до прогрессирования фонового заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком органов головы и шеи цетуксимаб применяется в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию цетуксимабом за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжать до завершения лучевой терапии.

У пациентов с рецидивным и/или метастазирующим плоскоклеточным раком органов головы и шеи цетуксимаб применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины; затем проводится поддерживающая терапия цетуксимабом до прогрессирования заболевания. Не допускается введения химиопрепаратов ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций ≥ 3 степени токсичности, согласно классификации Национального Института Рака США (Общие критерии токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)), применение Эрбитукса® необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только при 2 степени кожных реакций.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозы препарата.

При развитии второго и третьего эпизодов выраженных кожных реакций необходимо вновь временно прекратить терапию цетуксимабом. Возобновление терапии возможно только в сниженной дозе (200 мг/м2 – после второго эпизода и 150 мг/м2 – после третьего эпизода) после разрешения реакций до 2 степени выраженности.

При развитии четвертого эпизода тяжелой кожной реакции или при отсутствии разрешения до 2 степени выраженности, в течение периода временного прекращения терапии, необходимо полностью отменить цетуксимаб.

Инструкция по использованию

Эрбитукс® может вводиться с помощью инфузионной системы, инфузионной или шприцевой помпы. Для введения препарата необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которая должна быть промыта стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) в конце инфузии.

Эрбитукс®, раствор для инфузий 5 мг/мл совместим с:

• Инфузионными пакетами из полиэтилена (ПЭ), этилвинилацетата (ЭВА) и поливинилхлорида (ПВХ),
• Инфузионными наборами из полиэтилена (ПЭ), полиуретана (ПУ), этилвинилацетата (ЭВА), полиолефинового термопластика (ПТП) и поливинилхлорида (ПВХ),
• Шприцами и шприцевыми помпами из полипропилена (ПП).

Эрбитукс® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Эрбитукс® 5 мг\мл должен быть приготовлен следующим образом:

Для применения с помощью инфузионной помпы или инфузионной системы (после разведения стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл 0,9 %):

используют инфузионный пакет соответствующего объема, заполненный стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9 %). Рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Удаляют соответствующий объем раствора натрия хлорида из инфузионного пакета, используя соответствующий стерильный шприц и подходящую иглу. Берут соответствующий стерильный шприц, к нему присоединяют подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Препарат Эрбитукс® переносят в приготовленный инфузионный пакет. Данную процедуру повторяют до достижения рассчитанного объема. Пакет соединяют с инфузионной системой, заполняют ее разведенным раствором препарата Эрбитукс® перед началом инфузии. Необходимо использовать инфузионную систему или инфузионную помпу для введения данного препарата. Устанавливают и контролируют скорость введения.

Для применения с помощью инфузионной помпы или инфузионной системы (неразведенный раствор):

рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Берут соответствующий стерильный шприц (минимального объема 50 мл), к нему присоединяют подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Препарат Эрбитукс® переносят в стерильный контейнер или пакет. Данную процедуру повторяют до достижения рассчитанного объема. Пакет присоединяют к инфузионной системе, заполняют ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Устанавливают и контролируют скорость введения.

Для применения с помощью шприцевой помпы:

Рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Берут соответствующий стерильный шприц, к нему присоединяют подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Иглу отсоединяют, шприц устанавливают в шприцевую помпу. Инфузионную систему присоединяют к шприцу, устанавливают и контролируют скорость введения в соответствии с рекомендациями. Инфузию начинают после заполнения инфузионной системы препаратом Эрбитукс® или стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9 %). При необходимости, данную процедуру повторяют до введения рассчитанного объема.

Эрбитукс® не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических средств, в связи, с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат как можно быстрее после вскрытия флакона.

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
Бевацизумаб	100 мг
	400 мг
вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат; динатрия фосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций

во флаконах по 4 или 16 мл, в пачке картонной 1 флакон.

Показания препарата Авастин^®

метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;

местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;

распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;

глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.

Противопоказания

повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

артериальная гипертензия;

артериальная тромбоэмболия в анамнезе;

возраст старше 65 лет;

венозная тромбоэмболия;

при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);

клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

нейтропения;

протеинурия;

врожденный геморрагический диатез;

приобретенная коагулопатия;

прием высоких доз антикоагулянтов;

синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.

Способ применения и дозы

Авастин^® вводят только в/в капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авастин^®разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин